Функции клеточных рецепторов

Функции клеточных рецепторов

Т-клеточные рецепторы (англ. TCR) — поверхностные белковые комплексы Т-лимфоцитов, ответственные за распознавание процессированных антигенов, связанных с молекулами главного комплекса гистосовместимости (англ. MHC) на поверхности антиген-представляющих клеток. TCR состоит из двух субъединиц, заякоренных в клеточной мембране и ассоциирован с многосубъединичным комплексом CD3. Взаимодействие TCR с MHC и связанным с ним антигеном ведет к активации Т-лимфоцитов и является ключевой точкой в запуске иммунного ответа.

TCR представляет собой гетеродимерный белок, состоящий из двух субъединиц — α и β либо γ и δ, представленных на поверхности клетки. Субъединицы закреплены в мембране и связаны друг с другом дисульфидной связью.

По своей структуре субъединицы TCR относятся к суперсемейству иммуноглобулинов. Каждая из субъединиц образована двумя доменами с характерной иммуноглобулиновой укладкой, трансмембранным сегментом и коротким цитоплазматическим участком.

N-концевые домены являются вариабельными (V) и отвечают за связывание антигена, презентируемого молекулами главного комплекса гистосовместимости. В составе вариабельного домена содержится характерный для иммуноглобулинов гипервариабельный участок (CDR). За счет необычайного разнообразия данных участков, различные Т-клетки способны распознавать широчайший спектр различных антигенов.

Второй домен — константный (C) и его структура одинакова у всех субъединиц данного типа у конкретной особи (за исключением соматических мутаций на уровне генов любых других белков). На участке между С-доменом и трансмембранным сегментом имеется остаток цистеина, с помощью которого между двумя цепями TCR образуется дисульфидная связь.

Субъединицы TCR агрегированы с мембранным полипептидным комплексом CD3. CD3 образован четырьмя типами полипептидов — γ, δ, ε и ζ. Субъединицы γ, δ и ε кодируются тесно сцепленными генами и имеют близкую структуру. Каждая из них образована одним константным иммуноглобулиновым доменом, трансмембранным сегментом и длинной (до 40 аминокислотных остатков) цитоплазматической частью. Цепь ζ имеет маленький внеклеточный домен, трансмембранный сегмент, и большой цитоплазматический домен. Иногда вместо цепи ζ в состав комплекса входит цепь η — более длинный продукт того же гена, полученный путем альтернативного сплайсинга.

Поскольку структура белков комплекса CD3 инвариантна (не имеет вариабельных участков), они не способны определять специфичность рецептора к антигену. Распознавание является исключительно функцией TCR, а CD3 обеспечивает передачу сигнала в клетку.

Трансмембранный сегмент каждой из субъединиц CD3 содержит отрицательно заряженный аминокислотный остаток, а TCR – положительно заряженный. За счет электростатических взаимодействий они объединяются в общий функциональный комплекс Т-клеточного рецептора. На основании стехиометрических исследований и измерения молекулярной массы комплекса наиболее вероятным его составом является (αβ)2+γ+δ+ε2+ζ2.

TCR, состоящие из αβ-цепей и γδ-цепей весьма близки по структуре. Эти формы рецепторов по-разному представлены в различных тканях организма.

Структура рецептора Т-лимфоцита во многом напоминает структуру молекулы антитела. Молекулы Т-клеточных рецепторов (ТКР) состоят из двух цепей — а и р. Каждая из них содержит V- и С-домены, их структура закреплена дисульфидными связями. Вариабельные домены а- и р-цепей имеют не 3-4, как у антител, а не менее 7 гипервариабельных участков, которые формируют активный центр рецептора. За С-доменами, около мембраны, располагается шарнирная область из 20аминокислотных остатков. Она обеспечивает соединение а- и р-цепей с помощью дисульфидных связей. За шарнирной областью располагается трансмембранный гидрофобный домен из 22 аминокис­лотных остатков, он связан с коротким внутрицитоплазматичеким доменом из 5-16 аминокислотных остатков. Распознавание Т-клеточным рецептором представляемого антигена происходит следующим образом. Молекулы МНС классаП, как и рецепторы Т-лимфоцитов, состоят из двух полипептидных цепей — а и р. Их активный центр для связывания представляемых антигенных пептидов имеет форму «щели». Она формируется спиральными участками а- и р-цепей, соединенными на дне «щели» между собой неспиральной областью, образованной сегментами той и другой цепи. В этом центре (щели) молекула МНС присоединяет процессированный антиген и таким образом представляет его Т-клеткам (рис. 63). Активный центр Т-клеточного рецептора образуется гипервариабельными участ­ками а- и р-цепей. Он также представляет собой своеобразную «щель», структура которой соответ­ствует пространственной структуре представляемой молекулой МНС классаП пептидного фрагмента антигена в такой же степени, как структура активного центра молекулы антитела соответствует пространственной структуре детерминанта антигена. Каждый Т-лимфоцит несет рецепторы только для одного какого-то пептида, то есть специфичен в отношении конкретного антигена и связывает процес­сированный пептид только одного типа. Присоединение представляемого антигена к Т-клеточному рецептору индуцирует передачу сигнала от него на геном клетки.

Для функционирования любого ТКР необходим его контакт с молекулой CD3. Она состоит из 5субъединиц, каждая из которых кодируется своим геном. Молекулы CD3 имеют все субклассы Т-лимфоцитов. Благодаря взаимодействию Т-клеточного рецептора с молекулой CD3 обеспечиваются следующие процессы: а)вынос ТКР на поверхность мембраны Т-лимфоцита; б)придание соответствую­щей пространственной структуры молекуле Т-клеточного рецептора; в)прием и передача сигнала Т-клеточным рецептором после его контакта с антигеном в цитоплазму, а затем в геном Т-лимфоцита через фосфатидилинозитольный каскад с участием посредников.

В результате взаимодействия молекулы МНС классаП, несущей антигенный пептид, с рецептором Т-лимфоцита пептид как бы встраивается в «щель» рецептора, которую образуют гипервариабельные участки а- и р-цепей, контактируя при этом с той и другой цепью

Читайте также:  Питер и дэвид пол инстаграм

Клеточные рецепторы можно разделить на два основных класса — мембранные рецепторы и внутриклеточные рецепторы.

Мембранные рецепторы

Очень часто у белков есть гидрофобные участки, которые взаимодействуют с липидами, и гидрофильные участки, которые находятся на поверхности мембраны клетки, соприкасаясь с водным содержимым клетки. Большинство мембранных рецепторов — именно такие трансмембранные белки.

Многие из мембранных белков-рецепторов связаны с углеводными цепями, то есть представляют собой гликопротеиды. На их свободных поверхностях находятся олигосахаридные цепи (гликозильные группы), похожие на антенны. Такие цепочки, состоящие из нескольких моносахаридных остатков, имеют самые различные формы, что объясняется разнообразием связей между моносахаридными остатками и существованием α- и β-изомеров.

Функция «антенн» — это распознавание внешних сигналов. Распознающие участки двух соседних клеток могут обеспечивать сцепление клеток, связываясь друг с другом. Благодаря этому клетки ориентируются и создают ткани в процессе дифференцировки. Распознающие участки присутствуют и в некоторых молекулах, которые находятся в растворе, благодаря чему они избирательно поглощаются клетками, имеющими комплементарные распознающие участки (так, например, поглощаются ЛПНП с помощью рецепторов ЛПНП).

Два основных класса мембранных рецепторов — это метаботропные рецепторы и ионотропные рецепторы.

Ионотропные рецепторы представляют собой мембранные каналы, открываемые или закрываемые при связывании с лигандом. Возникающие при этом ионные токи вызывают изменения трансмембранной разности потенциалов и, вследствие этого, возбудимости клетки, а также меняют внутриклеточные концентрации ионов, что может вторично приводитъ к активации систем внутриклеточных посредников. Одним из наиболее полно изученных ионотропных рецепторов является н-холинорецептор.

Метаботропные рецепторы связаны с системами внутриклеточных посредников. Изменения их конформации при связывании с лигандом приводит к запуску каскада биохимических реакций, и, в конечном счете, изменению функционального состояния клетки. Основные типы мембранных рецепторов:

  1. Рецепторы, связанные с гетеротримерными G-белками (например, рецептор вазопрессина).
  2. Рецепторы, обладающие внутренней тирозинкиназной активностью (например, рецептор инсулина или рецептор эпидермального фактора роста).

Рецепторы, связанные с G-белками, представляют собой трансмембранные белки, имеющие 7 трансмембранных доменов, внеклеточный N-конец и внутриклеточный C-конец. Сайт связывания с лигандом находится на внеклеточных петлях, домен связывания с G-белком — вблизи C-конца в цитоплазме.

Активация рецептора приводит к тому, что его α-субъединица диссоциирует от βγ-субъединичного комплекса и таким образом активируется. После этого она либо активирует, либо наоборот инактивирует фермент, продуцирующий вторичные посредники.

Рецепторы с тирозинкиназной активностью фосфорилируют последующие внутриклеточные белки, часто тоже являющиеся протеинкиназами, и таким образом передают сигнал внутрь клетки. По структуре это — трансмембранные белки с одним мембранным доменом. Как правило, гомодимеры, субъединицы которых связаны дисульфидными мостиками.

Внутриклеточные рецепторы

Внутриклеточные рецепторы — как правило, факторы транскрипции (например, рецепторы глюкокортикоидов) или белки, взаимодействующие с факторами транскрипции. Большинство внутриклеточных рецепторов связываются с лигандами в цитоплазме, переходят в активное состояние, транспортируются вместе с лигандом в ядро клетки, там связываются с ДНК и либо индуцируют, либо подавляют экспрессию некоторого гена или группы генов.
Особым механизмом действия обладает оксид азота (NO). Проникая через мембрану, этот гормон связывается с растворимой (цитозольной) гуанилатциклазой, которая одновременно является и рецептором оксида азота, и ферментом, который синтезирует вторичный посредник — цГМФ.

Основные системы внутриклеточной передачи гормонального сигнала

Аденилатциклазная система

Центральной частью аденилатциклазной системы является фермент аденилатциклаза, который катализирует превращение АТФ в цАМФ. Этот фермент может либо стимулироваться Gs-белком (от английского stimulating), либо подавляться Gi-белком (от английского inhibiting). цАМФ после этого связывается с цАМФ-зависимой протеинкиназой, называемой так же протеинкиназа А, PKA. Это приводит к ее активации и последующему фосфорилированию белков-эффекторов, выполняющих какую-то физиологическую роль в клетке.

Фосфолипазно-кальциевая система

Gq-белки активируют фермент фосфолипазу С, которая расщепляет PIP2 (мембранный фосфоинозитол) на две молекулы: инозитол-3-фосфат (IP3) и диацилглицерид. Каждая из этих молекул является вторичным посредником. IP3 далее связывается со своими рецепторами на мембране эндоплазматического ретикулума, что приводит к освобождению кальция в цитоплазму и запуску многих клеточных реакций.

Гуанилатциклазная система

Центральной молекулой данной системы является гуанилатциклаза, которая катализирует превращение ГТФ в цГМФ. цГМФ модулирует активность ряда ферментов и ионных каналов. Существует несколько изоформ гуанилатциклазы. Одна из них активируется оксидом азота NO, другая непосредственно связана с рецептором предсердного натриуретического фактора.

цГМФ контролирует обмен воды и ионный транспорт в почках и кишечнике, а в сердечной мышце служит сигналом релаксации.

Фармакология рецепторов

Как правило, рецепторы способны связываться не только с основными эндогенными лигандами, но и с другими структурно сходными молекулами. Этот факт позволяет использовать экзогенные вещества, связывающиеся с рецепторами и меняющие их состояние, в качестве лекарств или ядов.

Так, например, рецепторы к эндорфинам — нейропептидам, играющим важную роль в модуляции боли и эмоционального состояния, связываются так же с наркотиками группы морфина. Рецептор может иметь, кроме основного участка, или «сайта» связывания со специфичным для этого рецептора гормоном или медиатором, также дополнительные аллостерические регуляторные участки, с которыми связываются другие химические вещества, модулирующие (изменяющие) реакцию рецептора на основной гормональный сигнал — усиливающие или ослабляющие ее, или заменяющие собой основной сигнал. Классическим примером такого рецептора с несколькими участками связывания для разных веществ является рецептор гамма-аминомасляной кислоты подтипа А (ГАМК). Он имеет кроме сайта связывания для самой ГАМК, также сайт связывания с бензодиазепинами («бензодиазепиновый сайт»), сайт связывания с барбитуратами («барбитуратный сайт»), сайт связывания с нейростероидами типа аллопрегненолона («стероидный сайт»).

Читайте также:  Как похудеть на 15кг за месяц

Многие типы рецепторов могут распознавать одним и тем же участком связывания несколько разных химических веществ, и в зависимости от конкретного присоединившегося вещества находиться более чем в двух пространственных конфигурациях — не только «включено» (гормон на рецепторе) или «выключено» (на рецепторе нет гормона), а еще и в нескольких промежуточных.

Вещество, со 100 % вероятностью вызывающее при связывании с рецептором переход рецептора в конфигурацию «100 % включено», называется полным агонистом рецептора. Вещество, со 100 % вероятностью вызывающее при связывании с рецептором переход его в конфигурацию «100 % выключено», называется полным антагонистом рецептора. Вещество, вызывающее переход рецептора в одну из промежуточных конфигураций либо вызывающее изменение состояния рецептора не со 100 % вероятностью (то есть часть рецепторов при связывании с этим веществом включится или выключится, а часть — нет), называется частичным агонистом или частичным антагонистом рецептора, в зависимости от преобладания агонистической или антагонистической активности. По отношению к таким веществам используется также термин агонист-антагонист. Вещество, не меняющее состояния рецептора при связывании и лишь пассивно препятствующее связыванию с рецептором гормона или медиатора, называется конкурентным антагонистом, или блокатором рецептора (антагонизм основан не на выключении рецептора, а на блокаде связывания с рецептором его естественного лиганда).

Как правило, если какое-то экзогенное вещество имеет рецепторы внутри организма, то в организме есть и эндогенные лиганды для данного рецептора. Так, например, эндогенными лигандами бензодиазепинового сайта ГАМК-рецептора, с которым связывается синтетический транквилизатор диазепам, также являются особые белки — эндозепины. Эндогенным лигандом каннабиноидных рецепторов, с которыми связываются алкалоиды конопли, является вещество анандамид, производимое организмом из арахидоновой жирной кислоты.

Клеточный рецептор — молекула (обычно белок или гликопротеин) на поверхности клетки, клеточных органелл или растворенная в цитоплазме. Специфично реагирует изменением своей пространственной конфигурации на присоединение к ней молекулы определённого химического вещества, передающего внешний регуляторный сигнал и, в свою очередь, передает этот сигнал внутрь клетки или клеточной органеллы, нередко при помощи так называемых вторичных посредников или трансмембранных ионных токов.

Вещество, специфически соединяющееся с рецептором, называется лигандом этого рецептора. Внутри организма это обычно гормон или нейромедиатор либо их искусственные заменители, применяемые в качестве лекарственных средств и ядов (агонисты). Некоторые лиганды, напротив, блокируют рецепторы (антагонисты). Когда речь идет об органах чувств, лигандами являются вещества, воздействующие на рецепторы обоняния или вкуса. Кроме того, молекулы зрительных рецепторов реагируют на свет, а в органах слуха и осязания рецепторы чувствительны к механическим воздействиям (давлению или растяжению), вызываемым колебаниями воздуха и иными раздражителями. Существуют также термочувствительные белки-рецепторы и белки-рецепторы, реагирующие на изменение мембранного потенциала.

Содержание

Классы рецепторов [ править | править код ]

Клеточные рецепторы можно разделить на два основных класса — мембранные рецепторы и внутриклеточные рецепторы.

Мембранные рецепторы [ править | править код ]

Очень часто у белков есть гидрофобные участки, которые взаимодействуют с липидами, и гидрофильные участки, которые находятся на поверхности мембраны клетки, соприкасаясь с водным содержимым клетки. Большинство мембранных рецепторов — именно такие трансмембранные белки.

Многие из мембранных белков-рецепторов связаны с углеводными цепями, то есть представляют собой гликопротеиды. На их свободных поверхностях находятся олигосахаридные цепи (гликозильные группы), похожие на антенны. Такие цепочки, состоящие из нескольких моносахаридных остатков, имеют самые различные формы, что объясняется разнообразием связей между моносахаридными остатками и существованием α- и β-изомеров.

Функция «антенн» — это распознавание внешних сигналов. Распознающие участки двух соседних клеток могут обеспечивать сцепление клеток, связываясь друг с другом. Благодаря этому клетки ориентируются и создают ткани в процессе дифференцировки. Распознающие участки присутствуют и в некоторых молекулах, которые находятся в растворе, благодаря чему они избирательно поглощаются клетками, имеющими комплементарные распознающие участки (так, например, поглощаются ЛПНП с помощью рецепторов ЛПНП).

Два основных класса мембранных рецепторов — это метаботропные рецепторы и ионотропные рецепторы.

Ионотропные рецепторы представляют собой мембранные каналы, открываемые или закрываемые при связывании с лигандом. Возникающие при этом ионные токи вызывают изменения трансмембранной разности потенциалов и, вследствие этого, возбудимости клетки, а также меняют внутриклеточные концентрации ионов, что может вторично приводить к активации систем внутриклеточных посредников. Одним из наиболее полно изученных ионотропных рецепторов является н-холинорецептор.

Метаботропные рецепторы связаны с системами внутриклеточных посредников. Изменения их конформации при связывании с лигандом приводит к запуску каскада биохимических реакций, и, в конечном счете, изменению функционального состояния клетки. Основные типы мембранных рецепторов:

  1. Рецепторы, связанные с гетеротримерными G-белками (например, рецептор вазопрессина).
  2. Рецепторы, обладающие внутренней тирозинкиназной активностью (например, рецептор инсулина или рецептор эпидермального фактора роста).

Рецепторы, связанные с G-белками, представляют собой трансмембранные белки, имеющие 7 трансмембранных доменов, внеклеточный N-конец и внутриклеточный C-конец. Сайт связывания с лигандом находится на внеклеточных петлях, домен связывания с G-белком — вблизи C-конца в цитоплазме.

Читайте также:  Как заплести две косички колосок

Активация рецептора приводит к тому, что его α-субъединица диссоциирует от βγ-субъединичного комплекса и таким образом активируется. После этого она либо активирует, либо наоборот инактивирует фермент, продуцирующий вторичные посредники.

Рецепторы с тирозинкиназной активностью фосфорилируют последующие внутриклеточные белки, часто тоже являющиеся протеинкиназами, и таким образом передают сигнал внутрь клетки. По структуре это — трансмембранные белки с одним мембранным доменом. Как правило, гомодимеры, субъединицы которых связаны дисульфидными мостиками.

Внутриклеточные рецепторы [ править | править код ]

Внутриклеточные рецепторы — как правило, факторы транскрипции (например, рецепторы глюкокортикоидов) или белки, взаимодействующие с факторами транскрипции. Большинство внутриклеточных рецепторов связываются с лигандами в цитоплазме, переходят в активное состояние, транспортируются вместе с лигандом в ядро клетки, там связываются с ДНК и либо индуцируют, либо подавляют экспрессию некоторого гена или группы генов.
Особым механизмом действия обладает оксид азота (NO). Проникая через мембрану, этот гормон связывается с растворимой (цитозольной) гуанилатциклазой, которая одновременно является и рецептором оксида азота, и ферментом, который синтезирует вторичный посредник — цГМФ.

Основные системы внутриклеточной передачи гормонального сигнала [ править | править код ]

Аденилатциклазная система [ править | править код ]

Центральной частью аденилатциклазной системы является фермент аденилатциклаза, который катализирует превращение АТФ в цАМФ. Этот фермент может либо стимулироваться Gs-белком (от английского stimulating), либо подавляться Gi-белком (от английского inhibiting). цАМФ после этого связывается с цАМФ-зависимой протеинкиназой, называемой так же протеинкиназа А, PKA. Это приводит к её активации и последующему фосфорилированию белков-эффекторов, выполняющих какую-то физиологическую роль в клетке.

Фосфолипазно-кальциевая система [ править | править код ]

Gq-белки активируют фермент фосфолипазу С, которая расщепляет PIP2 (мембранный фосфоинозитол) на две молекулы: инозитол-3-фосфат (IP3) и диацилглицерид. Каждая из этих молекул является вторичным посредником. IP3 далее связывается со своими рецепторами на мембране эндоплазматического ретикулума, что приводит к освобождению кальция в цитоплазму и запуску многих клеточных реакций.

Гуанилатциклазная система [ править | править код ]

Центральной молекулой данной системы является гуанилатциклаза, которая катализирует превращение ГТФ в цГМФ. цГМФ модулирует активность ряда ферментов и ионных каналов. Существует несколько изоформ гуанилатциклазы. Одна из них активируется оксидом азота NO, другая непосредственно связана с рецептором предсердного натриуретического фактора.

цГМФ контролирует обмен воды и ионный транспорт в почках и кишечнике, а в сердечной мышце служит сигналом релаксации.

Фармакология рецепторов [ править | править код ]

Как правило, рецепторы способны связываться не только с основными эндогенными лигандами, но и с другими структурно сходными молекулами. Этот факт позволяет использовать экзогенные вещества, связывающиеся с рецепторами и меняющие их состояние, в качестве лекарств или ядов.

Так, например, рецепторы к эндорфинам — нейропептидам, играющим важную роль в модуляции боли и эмоционального состояния, связываются так же с наркотиками группы морфина. Рецептор может иметь, кроме основного участка, или «сайта» связывания со специфичным для этого рецептора гормоном или медиатором, также дополнительные аллостерические регуляторные участки, с которыми связываются другие химические вещества, модулирующие (изменяющие) реакцию рецептора на основной гормональный сигнал — усиливающие или ослабляющие её, или заменяющие собой основной сигнал. Классическим примером такого рецептора с несколькими участками связывания для разных веществ является рецептор гамма-аминомасляной кислоты подтипа А (ГАМК). Он имеет кроме сайта связывания для самой ГАМК, также сайт связывания с бензодиазепинами («бензодиазепиновый сайт»), сайт связывания с барбитуратами («барбитуратный сайт»), сайт связывания с нейростероидами типа аллопрегненолона («стероидный сайт»).

Многие типы рецепторов могут распознавать одним и тем же участком связывания несколько разных химических веществ, и в зависимости от конкретного присоединившегося вещества находиться более чем в двух пространственных конфигурациях — не только «включено» (гормон на рецепторе) или «выключено» (на рецепторе нет гормона), а еще и в нескольких промежуточных.

Вещество, со 100 % вероятностью вызывающее при связывании с рецептором переход рецептора в конфигурацию «100 % включено», называется полным агонистом рецептора. Вещество, со 100 % вероятностью вызывающее при связывании с рецептором переход его в конфигурацию «100 % выключено», называется обратным агонистом рецептора. Вещество, вызывающее переход рецептора в одну из промежуточных конфигураций либо вызывающее изменение состояния рецептора не со 100 % вероятностью (то есть часть рецепторов при связывании с этим веществом включится или выключится, а часть — нет), называется частичным агонистом рецептора. По отношению к таким веществам используется также термин агонист-антагонист. Вещество, не меняющее состояния рецептора при связывании и лишь пассивно препятствующее связыванию с рецептором гормона или медиатора, называется конкурентным антагонистом, или блокатором рецептора (антагонизм основан не на выключении рецептора, а на блокаде связывания с рецептором его естественного лиганда).

Как правило, если какое-то экзогенное вещество имеет рецепторы внутри организма, то в организме есть и эндогенные лиганды для данного рецептора. Так, например, эндогенными лигандами бензодиазепинового сайта ГАМК-рецептора, с которым связывается синтетический транквилизатор диазепам, также являются особые белки — эндозепины. Эндогенным лигандом каннабиноидных рецепторов, с которыми связываются алкалоиды конопли, является вещество анандамид, производимое организмом из арахидоновой жирной кислоты.

Ссылка на основную публикацию
Фрукт типа груши
Фрукт, похожий по форме на яблоко или грушу • небольшое дерево семейства розовых • небольшое дерево, имеющее крупные ароматные плоды...
Фото молодого арнольда
Обладатель всевозможных титулов, великий культурист современности Арнольд Шварценеггер в этой статье предстанет перед вами во всей красе. Арнольд Алоис Шварценеггер...
Фото молодых девчат
����� ����������� � ��������� ������� ��������, ����� ������ ����������� ���������. ������� �� ���������� ��� �������� � ������ ������, � ��������...
Фруктовые батончики польза и вред
Фруктовые батончики Фрутилад – это новая и быстро набирающая популярность еда. Они обладают приятным вкусом и быстро насыщают, их удобно...
Adblock detector