Типы рецепторов фармакология

Типы рецепторов фармакология

Рецептор (лат. recipere – получать) – специфические молекулярные компоненты клетки, которые при взаимодействии с лигандами подвергаются конформационным изменениям и за счет воздействия на эффекторные системы клетки изменяют функции ткани и органа в целом. От рецепторов следует отличать места инертного связывания – молекулярные компоненты с которыми могут взаимодействовать биологически активные вещества, не вызывая их конформационных изменений и передачи сигнала на эффекторные системы. Например, эстрогены взаимодействуя с эстрогеновыми рецепторами вызывают изменение транскрипции генов. В то же время, эстрогены могут связываться с секс-глобулином в плазме крови (транспортный белок) но это не приводит к какому-либо биологическому эффекту, поэтому в данном случае секс-глобулин – инертное место связывания для стероидов.

В клетке различают 4 типа рецепторов: три из них являются мембранными (т.е. встроены в мембраны клеток) и один тип – цитоплазматическим (см. схему 1).

· Трансмембранные рецепторы, связанные с ионными каналами. Представляют собой белки, которые формируют в мембране ионный канал. При взаимодействии лиганда с рецепторной субъединицей белка проницаемость ионного канала меняется. К данной группе рецепторов относят:

] Н-холинорецепторы, связанные с Na + -каналами. При взаимодействии с ацетилхолином рецептор открывает натриевый канал и под влиянием тока ионов натрия в клетку возникает деполяризация мембраны и генерируется потенциал действия.

] ГАМКА-рецепторы, которые связаны с Cl — -каналами. При взаимодействии с g-аминомасляной кислотой рецептор открывает канал и обеспечивает поступление в клетку ионов хлора. Возникает гиперполяризация мембраны и переход ее в состояние покоя.

· Трансмембранные рецепторы, связанные с G-белками. Эти рецепторы состоят из 3 субъединиц. Рецепторный белок располагается на наружной стороне мембраны. При взаимодействии с лигандом он передает сигнал на внутримембранный G-белок, который за счет энергии ГТФ перемещается к внутренней стороне мембраны и изменяет активность эффекторных белков. Эффекторные белки расположены на внутренней стороне мембраны и представляют собой ферменты, которые образуют «вторичные мессенджеры» – молекулы-посредники, которые передают сигнал в клетку и вызывают развитие ответной реакции. В качестве эффекторных белков выступают:

] Аденилатциклаза – это фермент, который гидролизует АТФ с образованием циклического АМФ (цАМФ). Молекула цАМФ в цитоплазме клетки связывается с зависимой от нее протеинкиназой А (PkA). При этом молекула протеинкиназы распадается на 2 фрагмента: рецепторная субъединица PkA вместе с цАМф поступает в ядро клетки и влияет на транскрипцию генов, а каталитическая субъединица PkA остается в цитоплазме и обеспечивает фосфорилирование белков. Работу аденилатциклазы через Gs-белок стимулируют b-адренорецепторы, Н2-гистаминовые рецепторы, D1-дофаминовые рецепторы. Через Gi-белок работу аденилатциклазы тормозят a2-адренорецепторы, М2-холинорецепторы, m-опиоидные рецепторы.

] Гуанилатциклаза – это фермент, который гидролизует ГТФ с образованием цГМФ. Молекула цГМФ активирует в клетке цГМФ-зависимые протеинкиназы, которые также фосфорилируют белки. С гуанилатциклазой связаны рецепторы предсердного натрийуретического пептида.

Фосфолипаза С – это фермент, который обеспечивает гидролиз фосфатидилинозитол бифосфата (PIP2) до инозитол-трифосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG). IP3 воздействует на внутриклеточные кальций-депонирующие органелы, а DAG обеспечивает активацию протеинкиназы С (PkC), которая обеспечивает фосфорилирование внутриклеточных белков. С фосфолипазой С связаны через Gq-белок a1-адренорецепторы, М1 и М3-холинорецепторы, Н1-гистаминовые рецепторы.

· Трансмембранные рецепторы-ферменты. Данный вид рецепторов представлен молекулами, состоящими из 2 субъединиц. Рецепторная субъединица располагается с наружной стороны мембраны, а каталитическая (т.е. обладающая ферментативногй активностью) – прошивает мембрану клетки насквозь. При взаимодействии с лигандом рецепторная субъединица активирует каталитическую часть молекулы. В качестве каталитической субъединицы выступают:

] Тирозинкиназы – ферменты, которые фосфорилируют остатки тирозина в молекулах белков. К такому типу рецепторов относится инсулиновый рецептор.

] Серин-треонинкиназы – ферменты, которые фосфорилируют остатки серина и треонина в молекулах белков. К такому типу относят некоторые из интерлейкиновых рецепторов.

· Цитоплазматические рецепторы. Находятся в цитозоле клетки. Лиганд рецептора (липофильное вещество) проникает через ее мембрану и связывается с рецептором. В покое эти рецепторы экранированы особым белком теплового шока (hsp-белок). При связывании с лигандом рецептор освобождает этот белок и образует пары с другими рецепторами данного семейства. Затем, активированный рецептор поступает в ядро клетки, где связывается с особыми рецепторными последовательностями нуклеотидов ДНК и регулирует экспрессию генов. К данному семейству относятся рецепторы для стероидных гормонов, витаминов А и D, тиреоидных гормонов.

16. Аффинитет и внутренняя активность лекарственных веществ, как основные параметры их взаимодействия с рецепторами. Определение понятий агонист, антагонист, частичный агонист и агонист-антагонист, примеры.

Способность вещества связываться с рецепторами клетки называется аффинностью[3]. Аффинность обусловлена тем, что пространственная конфигурация лекарства может напоминать конфигурацию эндогенного лиганда этого рецептора. Внутренней активностью называют способность лекарственного вещества вызывать активацию рецептора. В зависимости от величины внутренней активности все лекарственные вещества можно разделить на несколько групп:

[ Агонисты или миметики (от греч. agonistes – соперник; mimeomai — подражать) – вещества, которые связываясь с рецепторами способны их активировать, что вызывает развитие ответа, характерного для данного типа рецепторов. Считают, что внутренняя активность у агонистов равна 1,0 (т.е. они вызывают полный ответ ткани).

Читайте также:  Самые интересные виды спорта

[ Антагонисты или блокаторы (от греч. antagonisma – соперничество, противоборство) – это лекарственные вещества, которые связываются с рецепторами, но не вызывают их активации (т.е. их внутренняя активность равна нулю). Антагонисты экранируют циторецепторы и препятствуют развитию ответа при действии эндогенных агонистов.

[ Парциальные агонисты – это вещества, которые связываются с рецепторами и вызывают их активацию, однако, даже если они займут все рецепторы, эти вещества не способны вызвать максимальный ответ для данного типа рецепторов. Т.е. внутренняя активность таких агонистов меньше 1,0 и составляет обычно 0,3-0,6.

Действие парциального агониста будет зависеть от того, с какими рецепторами они взаимодействуют – с покоящимися или с рецепторами, которые уже активированы полными агонистами. Если парциальный агонист взаимодействует с покоящимися рецепторами, то он вызывает их активацию и ответ ткани возрастает с нуля до некоторой величины (»30-60%), т.е. это типичное агонистическое воздействие. Если парциальный агонист действует на ткань, рецепторы которой уже активированы полным агонистом, то он начинает вытеснять агонист из связи с рецептором и занимать его место. Поскольку эффект парциального агониста уступает полному – ответ ткани снижается со 100% до более низкой величины (»30-60%), т.е. это типичное блокирующее действие (см. схему 2).

Иногда выделяют также понятие агонистов-антагонистов. Агонисты-антагонисты – это вещества с низкой аффинностью, которые могут взаимодействовать не с одним, а с несколькими типами рецепторов, при этом они одни рецепторы активируют, а другие блокируют.

Можно показать, что чем больше изначальное число активированных рецепторов в ткани, тем будет более выражен блокирующий эффект парциального агониста.

[ Инверсные агонисты – это вещества, которые связываются с рецепторами и вызывают эффект обратный тому, который возникает при действии обычного агониста. Т.е. внутренняя активность реверсных агонистов меньше нуля (-1,0). Инверсные агонисты не следует путать с антагонистами. Антагонист предупреждает эффект агониста, блокируя рецептор, инверсный агонист – вызывает при взаимодействии с рецептором зеркально противоположный эффект. Примером реверсных агонистов могут служить b-карболины. Диазепам является агонистом бензодиазепин-ГАМК рецепторного комплекса и вызывает при активации рецептора развитие седативного и снотворного эффектов. Флумазенил – антагонист этих рецепторов, если его ввести в организм пациента, то воспроизвести снотворное действие диазепама не удается. b-карболины при взаимодействии с бензодиазепиновым рецептором будут вызывать судороги (качественно противоположный снотворному действию диазепама эффект).

17. Роль внутриклеточных посредников (цАМФ, цГМФ, ИТФ, ДАГ, Са ++ ), в механизме действия лекарственных веществ.

a. Аденилатциклаза – это фермент, который гидролизует АТФ с образованием циклического АМФ (цАМФ). Молекула цАМФ в цитоплазме клетки связывается с зависимой от нее протеинкиназой А (PkA). При этом молекула протеинкиназы распадается на 2 фрагмента: рецепторная субъединица PkA вместе с цАМф поступает в ядро клетки и влияет на транскрипцию генов, а каталитическая субъединица PkA остается в цитоплазме и обеспечивает фосфорилирование белков. Работу аденилатциклазы через Gs-белок стимулируют b-адренорецепторы, Н2-гистаминовые рецепторы, D1-дофаминовые рецепторы. Через Gi-белок работу аденилатциклазы тормозят a2-адренорецепторы, М2-холинорецепторы, m-опиоидные рецепторы.

b. Гуанилатциклаза – это фермент, который гидролизует ГТФ с образованием цГМФ. Молекула цГМФ активирует в клетке цГМФ-зависимые протеинкиназы, которые также фосфорилируют белки. С гуанилатциклазой связаны рецепторы предсердного натрийуретического пептида.

Поперечные профили набережных и береговой полосы: На городских территориях берегоукрепление проектируют с учетом технических и экономических требований, но особое значение придают эстетическим.

Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций.

Папиллярные узоры пальцев рук — маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни.

Фармакодинамика — раздел фармакологии, который изучает фармакологические эффекты лекарственных средств: локализацию, механизм и виды дей­ствия.

Каж­дое биологически активное вещество вызывает характерные именно для него фармакологические эффекты.

Механизмы действия лекарственных веществ — способы, кото­рыми вещества вызывают фармакологические эффекты. К основ­ным вариантам механизмов действия относятся действие на:

1) спе­цифические рецепторы,

3) ионные каналы,

4) транспортные системы.

Большинство лекарственных веществ действует на специфичес­кие рецепторы. Эти рецепторы представлены чаще всего функцио­нально активными белковыми молекулами; взаимодействие с ними дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникно­вению фармакологических эффектов.

Различают специфические рецепторы, связанные с клеточными мем­бранами (мембранные рецепторы), и внутриклеточные рецепторы.

Мембранные рецепторы делят на: 1) рецепторы, сопряженные с ионными каналами, 2) рецепторы, сопряженные с ферментами, 3) рецепторы, взаимодействующие с G-белками.

К рецепторам, сопряженным с ионными каналами, относятся, в частности, N-холинорецепторы и ГАМКА -рецепторы.

Читайте также:  Как легче похудеть женщине

При стимуляции N-холинорецепторов (никотиночувствительные холинорецепторы) открываются сопряженные с ними натриевые каналы. Вход ионов Na + в клетку обусловливает деполяризацию клеточной мембраны и возбудительный эффект.

ГАМКА -рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными ка­налами. Стимуляция ГАМКА-рецепторов ведет к открытию Сl — -каналов, входу ионов Сl — , гиперполяризации клеточной мембраны и тормозному эффекту.

К рецепторам, которые сопряжены с ферментами, относятся, в частности, рецепторы инсулина, сопряженные с тирозинкиназой.

Рецепторы, взаимодействующие с G-белками, — М-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы), адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, опиоидные рецепторы и др.

G-белки, т.е. ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточ­ной мембране и состоят из α-β-γ-,субъединиц. При взаимодей­ствии лекарственного вещества с рецептором α -субъединица G-белка соединяется с ГТФ (GTP) и воздействует на ферменты или ионные . каналы. Один рецептор взаимодействует с несколькими G-белка­ми, а каждый комплекс а-субъединицы G-белка с ГТФ действует ;на несколько молекул фермента или на несколько ионных каналов. Таким образом осуществляется механизм амплифайера (усилите­ля): при активации одного рецептора изменяется активность мно­гих молекул фермента или многих ионных каналов.

Одними из первых были обнаружены G-белки, связанные с β 1-адренорецепторами сердца. При активации симпатической иннер­вации сердца возбуждаются β 1-адренорецепторы; через посредство G-белков активируется аденилатциклаза; из АТФ образуется цАМФ, активируется протеинкиназа, при действии которой фосфорилируются и открываются кальциевые каналы.

Увеличение входа ионов Са 2+ в клетки синоатриального узла уско­ряет 4-ю фазу потенциала действия — сокращения сердца учащаются. Открытие Са 2+ -каналов в волокнах рабочего миокарда ведет к уве­личению концентрации Са 2+ в цитоплазме (вход Са 2+ способствует высвобождению Са 2+ из саркоплазматического ретикулума). Ионы Са 2+ связываются с тропонином С (составная часть тропонин-тропомиозина); таким образом уменьшается тормозное влияние тропонин-тропомиозина на взаимодействие актина и миозина — сокраще­ния сердца усиливаются (рис. 3).

При активации парасимпатической иннервации сердца (блуж­дающие нервы) возбуждаются М2-холинорецепторы и через посред­ство G-белков аденилатциклаза угнетается — сокращения сердца урежаются и ослабляются (в основном ослабляются сокращения предсердий, так как парасимпатическая иннервация желудочков относительно бедна).

Таким образом, G-белки могут оказывать на аденилатциклазу как стимулирующее, так и угнетающее влияние. Стимулирующие G-белки обозначили как Gs -белки (stimulate), а угнетающие — Gi-белки (inhibit) (рис. 4).

При возбуждении М1-холинорецепторов, М3-холинорецепторов, α1-адренорецепторов через Gq белки активируется фосфолипаза С, которая способствует тому, что из фосфатидилинозитол-4,5-дифос-фата образуются инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерол. Инозитол-1,4,5-трифосфат стимулирует высвобождение ионов Са 2+ из саркоплазматического ретикулума (рис. 5, 6).

К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортико-стероидов и половых гормонов. В частности, рецепторы глюкокор-тикоидов локализованы в цитоплазме клеток. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.

Способность веществ связываться с рецепторами (тенденция ве­ществ к связыванию с рецепторами) обозначают термином «аффи­нитет». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным. Для характеристики аффи­нитета используют показатель pKD — отрицательный логарифм кон­станты диссоциации, т.е. концентрации вещества, при которой за­нято 50% рецепторов.

Внутренняя активность — это способность веществ стимулировать рецепторы; определяется по величине фармакологического эффек­та, связанного с активацией рецептора. В обычных условиях нет прямой корреляции между аффинитетом и внутренней активнос­тью: вещество может занимать все рецепторы и вызывать слабый эффект, и, наоборот, вещество может занимать 1% рецепторов и вызывать максимальный для данной системы эффект.

Агонисты — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью.

Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внут­ренней активностью. Частичные (парциальные) агонисты обладают аффинитетом и менее, чем максимальной внутренней активностью.

Антагонисты обладают аффинитетом, не обладают внутренней активностью и препятствуют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонисты из связи с рецепторами). Если дей­ствие антагониста устраняется при повышении дозы агониста, та­кой антагонизм называют конкурентным.

Частичные агонисты могут быть антагонистами полных агонистов. В отсутствие полного агониста частичный агонист стимулиру­ет рецепторы и вызывает слабый эффект. При взаимодействии с полным агонистом частичный агонист занимает рецепторы и пре­пятствует действию полного агониста. Например, окспренолол — частичный агонист β -адренорецепторов в отсутствие влияний сим­патической иннервации на сердце вызывает слабую тахикардию. Но при повышении тонуса симпатической иннервации окспренолол действует, как настоящий β -адреноблокатор, и вызывает брадикардию. Это объясняется тем, что частичный агонист окспренолол уст­раняет действие медиатора норадреналина, который по отношению к β 1 -адренорецепторам сердца является полным агонистом.

Агонисты-антагонисты — вещества, которые по-разному действу­ют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепто­ров они стимулируют, а другие — блокируют. Например, наркоти­ческий анальгетик налбуфин по-разному действует на подтипы опиоидных рецепторов. Каппа-рецепторы налбуфин стимулирует (и поэтому снижает болевую чувствительность), а мю-рецепторы блокирует (и поэтому менее опасен в плане лекарственной зависи­мости).

Читайте также:  Способ применения аминокислот

Примером влияния веществ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных средств которые блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, расщепляющий ацетилхолин) и таким об­разом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина.

Известны лекарственные вещества, которые стимулируют или бло­кируют ионные каналы клеточных мембран, т.е. каналы, которые из­бирательно проводят ионы Na + , K + , Са 2+ (натриевые, калиевые, каль­циевые каналы) и др. Например, местноанестезирующие и некоторые противоаритмические вещества (прокаин, хинидин) блокируют на­триевые каналы. В медицинской практике применяют блокаторы каль­циевых каналов, активаторы калиевых каналов.

Примером влияния веществ на транспортные системы может быть действие трициклических антидепрессантов, которые бло­кируют обратный транспорт норадреналина и серотонина через пресинаптическую мембрану.

Возможны и другие механизмы действия. Например, диуретик маннитол увеличивает диурез за счет повышения осмоти­ческого давления в почечных канальцах.

Механизмы действия разных лекарственных веществ изучены в разной степени. В процессе их изучения представления о механизмах действия могут не только усложняться, но и существенно меняться.

Понятие «локализация действия» означает преимущественное место (места) действия тех или иных лекарственных веществ. На­пример, сердечные гликозиды действуют в основном на сердце.

К понятию «виды действия» относятся местное и общее (резор-бтивное) действие, рефлекторное действие, основное и побочное действие, прямое и косвенное действие.

Примером местного действия может быть действие местноанес-тезирующих средств.

Большинство лекарств оказывают общее (резорбтивное) действие, которое обычно развивается после всасывания (резорбции) веще­ства в кровь и его распространения в организме.

Как при местном, так и при резорбтивном действии вещества могут возбуждать различные чувствительные рецепторы и вызы­вать рефлекторные реакции.

Основное действие лекарственного вещества — его эффекты, которые используются в каждом конкретном случае. Все остальные эффекты при этом оценивают как проявления побочного действия.

Лекарственные вещества могут оказывать на те или иные орга­ны прямое действие. Кроме того, действие лекарственных веществ может быть косвенным. Например, сердечные гликозиды оказыва­ют на сердце прямое действие, но, улучшая работу сердца, эти ве­щества повышают кровоснабжение и функции других органов (кос­венное действие).

Воздействие лекарственного средства на организм – это один из возможных вариантов внешнего воздействия на систему , и в случае медикаментозного лечения заболевания – это корректирующее воздействие. Принимая лекарство, мы пытаемся восстановить тонкие отлаженные механизмы гомеостаза, влияем на нейрогуморальную регуляцию механизма обратной связи (глава 1.4).

Как уже упоминалось, распознают текущие значения параметров в механизме обратной связи рецепторы – встроенные в клеточную мембрану белки (фрагмент 3 на рисунке 1.3.6). Именно через них центры нервной системы отслеживают и регулируют состояние подведомственных органов и систем. По сетям нервных волокон и кровеносных сосудов передаются разные сигналы, активизирующие соответствующий тип рецепторов: каждый медиатор или гормон имеет “свой” рецептор.

Так, холинорецепторы могут распознавать и затем взаимодействовать только с ацетилхолином, адренорецепторы – с норадреналином и адреналином, гистаминорецепторы – с гистамином.

Способность рецепторов специфически реагировать только на конкретное вещество из множества позволяет синтезировать лекарства, действующие избирательно (селективно) , то есть прицельно, точно. В результате в клетках происходят изменения, направленные на восстановление нормальной жизнедеятельности ткани, органа или системы органов: понижается артериальное давление, стихает боль, уменьшается отек.

Рецепторы реализуют количественные связи между дозой лекарства и его фармакологическим действием. Чем более чувствителен рецептор по отношению к определенному лекарственному веществу, тем меньшее количество лекарства необходимо для образования достаточного числа комплексов “лекарство – рецептор”, а общее количество рецепторов данного типа ограничивает максимальное воздействие, которое может оказывать лекарство.

Изменение химической структуры вещества (лекарства) может либо увеличить, либо понизить его соответствие (сродство) определенному типу рецепторов и, соответственно, изменить терапевтические и токсические эффекты.

В качестве примера разберем действие лекарств на скелетную мышцу. Вспомним, что для сокращения скелетной мышцы необходим ацетилхолин – медиатор, выделяющийся под действием электрического импульса (управляющего сигнала) из окончаний соответствующих нервных клеток, называемых мотонейронами. Медиатор воздействует на рецепторы мышечного волокна, способствуя открытию ионных каналов клеточной мембраны. Ионы натрия устремляются внутрь, а ионы калия выходят из клетки. При этом возникает деполяризация мембраны, которая волнами прокатывается по мышечному волокну, заставляя его сокращаться.

Предположим теперь, что эта система перестала функционировать нормально в результате недостаточной выработки медиатора, уменьшения числа рецепторов или снижения их чувствительности. Сигнал к мышце поступает слабый, и сила ее сокращений уменьшается. И, наоборот, если медиатора выделяется слишком много, то мышца начинает судорожно сокращаться.

Как можно остановить патологический процесс, когда обычные сигналы, регулирующие деятельность клеток, оказываются либо недостаточными, либо избыточными? Что должны делать лекарства в данном случае? Логично предположить, что при слабом сигнале они должны его усиливать (стимулировать), а при сильном – подавлять (ингибировать). Рассмотрим, как это происходит.

Ссылка на основную публикацию
Типы женских фигур картинки
Чтобы грамотно подобрать гардероб и всегда выглядеть стильно, необходимо знать, какая одежда вам подходит. Одним из важнейших факторов при выборе...
Теряется вес у мужчины
Независимо от пола, каждый хочет пребывать в идеальной физической форме и похудеть. Если результат достигается путем грамотной диеты и значительных...
Тест колорист восприятие цвета
Перетащите мышкой и расставьте цветные квадратики в порядке наиболее совпадающего по цвету от крайнего левого до крайнего правого. Нужно сделать...
Типы животов у женщин
Недавно мы писали о том, что все попы разные (на самом деле, их всего 4 вида), и упражнения для попы...
Adblock detector